12 августа 2009 года Маркизио дебютировал в главной сборной в матче против Швейцарии, который закончился нулевой ничьей. Главный тренер сборной Италии Марчелло Липпи похвалил Клаудио после матча. Первый серьёзный матч за сборную Италии Маркизио провёл против Болгарии в матче отборочного турнира чемпионата мира 2010. В мае 2010 года Клаудио вошёл в число 23 футболистов, взятых Марчелло Липпи на Чемпионат Мира.
7 октября 2011 года Маркизио забил свой первый гол в составе сборной, поразив ворота Сербии; любопытно, что накануне игры он сказал, что в этой встрече хочет открыть свой счёт голам за национальную команду.
На чемпионате Европы 2012 года Клаудио Маркизио в составе сборной Италии использовался Чезаре Пранделли как один из игроков основного состава. Полузащитник помог своей команде дойти до финала турнира, где она проиграла Испанцам 0:4.
